Πολυμορφισμός γονιδίων ανθρώπινου CYP2C9 και VKORC1

Η βαρφαρίνη είναι ένα από του στόματος αντιπηκτικό που χρησιμοποιείται συνήθως στην κλινική πράξη σήμερα, το οποίο προορίζεται κυρίως για την πρόληψη και τη θεραπεία θρομβοεμβολικών νοσημάτων. Ωστόσο, η βαρφαρίνη έχει περιορισμένο θεραπευτικό παράθυρο και ποικίλλει σημαντικά μεταξύ διαφορετικών φυλών και ατόμων. Στατιστικά στοιχεία έχουν δείξει ότι η διαφορά σταθερής δόσης σε διαφορετικά άτομα μπορεί να είναι μεγαλύτερη από 20 φορές. Η αιμορραγία από ανεπιθύμητες αντιδράσεις εμφανίζεται στο 15,2% των ασθενών που λαμβάνουν βαρφαρίνη κάθε χρόνο, εκ των οποίων το 3,5% αναπτύσσει θανατηφόρα αιμορραγία. Φαρμακογονιδιωματικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο γενετικός πολυμορφισμός του ενζύμου-στόχου VKORC1 και του μεταβολικού ενζύμου CYP2C9 της βαρφαρίνης είναι ένας σημαντικός παράγοντας που επηρεάζει τη διαφορά στη δόση της βαρφαρίνης. Η βαρφαρίνη είναι ένας ειδικός αναστολέας της αναγωγάσης εποξειδίου της βιταμίνης Κ (VKORC1) και έτσι αναστέλλει τη σύνθεση παραγόντων πήξης που εμπλέκουν τη βιταμίνη Κ και παρέχει αντιπηκτική δράση. Ένας μεγάλος αριθμός μελετών έχει δείξει ότι ο γονιδιακός πολυμορφισμός του υποκινητή VKORC1 είναι ο σημαντικότερος παράγοντας που επηρεάζει τη φυλή και τις ατομικές διαφορές στην απαιτούμενη δόση βαρφαρίνης. Η βαρφαρίνη μεταβολίζεται από το CYP2C9 και οι μεταλλάξεις της επιβραδύνουν σημαντικά τον μεταβολισμό της βαρφαρίνης. Τα άτομα που χρησιμοποιούν βαρφαρίνη έχουν υψηλότερο κίνδυνο (διπλάσιο έως τριπλάσιο) αιμορραγίας στο αρχικό στάδιο της χρήσης.